文｜錦緞

8月26日，FDA批准了Revolution Medicines的RMC-6236，商品名RASONQUE，通用名daraxonrasib。股價隨即衝上歷史高位，市值約445億美元。

一年前，這家公司的市值只有約80億美元。

一年間，365億美元的增量。

445億美元市值所獎勵的，是 Revolution 在「癌王」胰腺癌上的「收割」——四十年來無人拿下，直到 Revolution 出現。

Revolution不是RAS領域的首創者。全球第一個獲批的KRAS抑制劑是安進的sotorasib，2021年5月；第二個是Mirati的adagrasib，2022年12月。當這兩家在NSCLC裏驗證"RAS可成藥"這個命題時，Revolution還是一家靠天然產物化學起家的中型biotech，手裏攥着SHP2和mTOR項目，RAS(ON)管線剛起步。

按獲批順序排，它是第三個把RAS這顆果子摘到手的人。市場給它的定價，卻是安進那款開創性藥物年銷售額的一百多倍。

賽諾菲2023年6月就終止了與它的SHP2合作，研發重心早已收斂，如今RAS(ON)管線承載了它九成以上的估值。這445億美元，買的幾乎只有一件東西：它在RAS上的成功。

一個後來者，憑什麼拿走最大的果實？

01最甜的那顆果子一直空懸

要回答這個問題，得先看清RAS這個靶點的地形。

KRAS的突變譜像一隻圓盤，邊緣刻着不同的刻度：G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H。安進和Mirati用兩款共價藥物，點中了G12C這一顆。

這顆果子選得沒錯。在吸菸相關的非小細胞肺癌裏，G12C是最主要的可靶向突變，約佔8.38%；安進的CodeBreaK 100給出36%的客觀緩解率，Mirati的KRYSTAL-1是43%。三十年"不可成藥"的魔咒，就此打破。

但把視線從肺癌轉向胰腺癌，圖景立刻變了。

胰腺癌是RAS依賴度最高的腫瘤，超過90%的病例攜帶KRAS突變。可它的優勢突變不是G12C，是G12D（約35%-42%），其次是G12V（約20%-32%）和G12R（約14%-17%）。G12C在胰腺癌裏只佔1%-2%。

錯位就出在這裏：安進和Mirati證明了靶效關係，卻點在了盤子邊緣；圓盤中間更大、更甜的果子，G12D、G12V、G12R，始終空懸。

空懸是有原因的，而且是化學層面的硬原因。

G12C可被攻克，靠的是兩個可乘之機：突變的甘氨酸變成半胱氨酸，多出一個強親核性的巰基可供共價鎖定；GDP結合態（OFF）下又存在一個switch II口袋。G12D呢？天冬氨酸的羧基親核性極弱，傳統共價彈頭咬不住；GTP結合態（ON）下switch區域構象重排，口袋基本塌陷。

於是有了那個荒誕的局面：人類證明了RAS可以成藥，卻對RAS最致命的癌種束手無策。胰腺癌至今是"癌王"，所有分期患者加在一起，中位生存期也只有一年出頭。四十年裏，倒在這片田裏的藥企不計其數，"癌王"從未被真正收割過。

靶效關係已被證實，最甜的果子還在樹上。這正是留給後來者的位置。

02最難的是"怎麼才能"

新藥研發裏有兩類風險，常被混為一談，實則天差地別。

第一類是靶效關係風險：抑制這個靶點，到底能不能讓腫瘤縮小？

這是真正的生死賭局，失敗意味着整個方向被證僞，數十億美元灰飛煙滅。安進和Mirati替全行業回答了這個問題：能。他們承擔了RAS領域最高的一檔風險，也拿到了歷史地位。

第二類是實現風險：靶點已經確認有效，可你怎麼做出一個分子去抑制它？

在RAS這個靶點上，這兩類風險是錯位的。到2021年，第一類風險已被安進清零；而第二類的難度，恰恰因為G12D和泛RAS升到了頂點。

原因很簡單。

G12C的成功路徑是"找一個突變特異的共價手柄"，這個手柄在G12D和其他RAS靶點上直接斷掉了。RAS(ON)的表面光滑如牆：GTP以皮摩爾級親和力嵌在結合腔裏，細胞內GTP濃度極高，競爭性置換不現實；也沒有G12C那樣易得的共價修飾殘基。常規的"找口袋、塞分子"思路，在這塊表面上無解。

所以真正的難題不是"要不要做RAS"，而是"除了G12C這條被走通的路，還有什麼路可走"。

Revolution的答案是概念層面的跳躍：不在RAS上找口袋，帶一個蛋白過來，兩個蛋白一起把口袋圍出來。

03造口袋的人

這個思路有個名字：三複合體抑制劑（tri-complex inhibitor, TCI），也叫"分子膠"RAS抑制劑，或RAS(ON)抑制劑。

裝配分兩步，每一步都清晰可測。以daraxonrasib為例：藥物先結合細胞內大量存在的伴侶蛋白親環素A（CypA），解離常數55.3 nM；結合之後重塑CypA的表面，憑空造出一個原本不存在的"新形態界面"（neomorphic interface）；這個二元複合物再去識別GTP結合態的RAS，親和力對G12D為131 nM、G12V為364 nM、野生型154 nM。

三步之後，CypA的體積從空間上完全遮蔽了RAS的效應器結合面。RAF、PI3K、RALGDS再也貼不上來，信號就此熄滅。

結構生物學解釋了它為什麼能廣譜：CypA、藥物與RAS圍成的複合體，沿Q61-G12-G13軸留下一條未被佔據的溝槽，正好容納12、13、61位這三個致癌熱點上的各種大側鏈；藥物只接觸高度保守的效應器結合葉，KRAS/NRAS/HRAS之間的序列差異殘基又遠離該界面。一個分子，就此喫下多種突變和三種亞型。

更難的部分在zoldonrasib（RMC-9805）上：如何用共價方式打那個"咬不住"的天冬氨酸。解法是先用三複合體把CypA拉到RAS(ON)上，把氮丙啶彈頭精確擺到Asp12旁邊，讓新界面去"催化"成鍵。修飾率超過95%，二級速率常數89.9 M⁻¹s⁻¹，對野生型KRAS的修飾不到1%。

不是天冬氨酸變活潑了，而是三複合體給它造了一個專屬的反應腔。

這條路線的起點寒酸得驚人。最早的探針化合物對CypA只有897 nM，對RAS的親和力在亞微摩爾級，阻斷RAS-BRAF相互作用的IC50是4400 nM，活性弱到幾乎可以忽略。它唯一的價值，是證明了"原理成立"。

從4400 nM到獲批藥物之間隔着什麼？結構導向的SAR迭代，大環骨架的重塑，還有讓超越五規則（bRo5）的分子仍然可口服的工程學。但最遠的一步，是從"無解"到"有解"的那一步。

04答案公開之後

"用CypA造口袋"這個解題思路被公開發表（2024年兩篇Nature，2025年Science上的zoldonrasib論文），晶體結構陸續存入PDB，後續的工程化就變成了相對標準化的勞動：設計大環化合物、合成、做TR-FRET測IC50、解析共晶結構、優化藥代、走臨床。

路徑固然難，但拆得開、包得出去，砸錢還能加速。

於是有了一片春筍。

Erasca的ERAS-0015（口服泛RAS分子膠）與ERAS-4001，單輪孖展近2.6億美元；加科思的JAB-23E73；貝達藥業的BPI-572270（泛RAS非降解型分子膠）；阿諾醫藥的AN9025；安進的AMG 410；拜耳13億美元收購Kumquat。同一個機制、同一個"分子膠+CypA"範式，正被十幾家公司以各自的化學語言複述。

給出答案的人只有一個，抄答案的人可以有幾十個。Revolution用一次洞察換來的時間窗口，正在肉眼可見地收窄。

它並非毫無防備。三複合體平台的專利、RAS(ON)雙藥的聯合治療、五個III期試驗構成的證據網絡，都是真實存在的護城河。但專利保護的是化合物，保護不了"思路"。

05先發陷阱：6億美元的墓誌銘

最鋒利的一刀來自歷史。

第一代KRAS藥物的賬本：sotorasib在2025年的全球銷售額約3.6億-4.0億美元，adagrasib約2.05億美元。兩款劃時代藥物加起來，一年只賣了約6億美元。

業界對此有句近乎刻薄的評語："KRAS撐起了25%的人類癌症，卻只換來不到1%的腫瘤藥收入。"

安進是FIC，打破了一道四十年的魔咒，拿到了教科書上的一頁，卻沒拿到商業上的果實。第一個證明可能性的人，往往不是最後收割的人。

今天的Revolution站在同一個位置。445億美元市值的對面，是2026年約1億-1.5億美元的銷售共識。它拿到的是一張鉅額期票，不是現金。

挑戰者的劇本已經寫好。選擇放過HRAS和NRAS的泛KRAS抑制劑裏，加科思的JAB-23E73給出了一個標準的"me-better"樣本：在胰腺癌二線患者中ORR達38.5%，療效與先行者同量級；3級及以上不良反應發生率僅14%，皮疹14%，口腔炎僅1.2%且無3級及以上不良反應。對比daraxonrasib的全身性皮疹、口腔炎、腹瀉乃至ILD警告，安全性差距一目瞭然。2025年12月，阿斯利康以1億美元首付加最高19.15億美元里程碑拿下中國以外的全球權益，刷新國產小分子抗癌藥對外授權紀錄。

一些分析師已經把話挑明：daraxonrasib的副作用為後來者留下了差異化競爭的空間。療效相似、安全性更好，醫藥史上最經典的顛覆路徑。

06三道關口

這張期票能不能兌現？看三道關口。

第一道，一線能否複製二線。RASolute 302在經治人群中把中位OS從6.7個月拉到13.2個月，HR=0.40，死亡風險降低60%，胰腺癌治療史上從未出現過的數字。但RASolute 303（一線）纔剛啓動，還把人群擴展到RAS野生型。標準治療前移，daraxonrasib必須證明疊加獲益，而不只是替代不耐受化療者。

第二道，NSCLC和CRC能否兌現。當前估值所依賴的，只是胰腺癌獲批上市的結果，NSCLC與CRC的臨床結果和獲批情況仍有變數。

第三道，支付與可及性。每月3.98萬美元，年化約47.8萬美元，約合人民幣322萬元。商保患者自付可低至0美元，但胰腺癌患者以老年人為主，Medicare Part D將承擔大部分費用。支付方的態度，直接決定銷售曲線的斜率。

另一件事：2026年8月10日，Revolution把四款RAS(ON)抑制劑在中國、東南亞、新西蘭等約20億人口市場的權益獨家授予百濟神州，換取對方出資並承擔一項全球III期。既是借力，也坦承了一家biotech獨立喫下全球RAS市場的不現實。

同年1月，默沙東帶着280億-320億美元上門，被拒。三個月後，RASolute 302讀出，股價從年初的79.65美元漲到今天的207.68美元。

如果當時以300億美元賣掉，今天的445億與股東毫無關係。這是RAS十年史上最漂亮的一次判斷，也是一次代價高昂的自信。

07真正的稀缺品

回到開頭的問題：後來者為什麼能摘得RAS最大的果實？

它摘的不是"第一個"，卻是"最難的"那個。

安進和Mirati證明了RAS可以被抑制，可他們點中的是圓盤邊緣那顆最容易夠到的果子。胰腺癌，RAS依賴度最高、預後最差、未滿足需求最迫切的癌種，它的G12D、G12V等泛RAS突變，需要一次從"找口袋"到"造口袋"的範式躍遷纔夠得着。

藥物研發裏真正稀缺的，不是把路走完的體力，是在沒有路的地方指出方向的那一次判斷。合成類似化合物、跑生物學驗證、推進臨床，這些步驟難，但可以被拆解、被外包，資本砸下去還能加速。而"用CypA造一個原本不存在的界面"這個念頭，被想到之前價值為零，被想到之後價值445億美元。

只是故事還遠未終局。

安進用一個分子證明了RAS可以被抑制，贏得了歷史；Revolution用一個平台證明了RAS可以被馴服，贏得了預期。但歷史與預期，都不是現金。第一代KRAS品類用五年只做到6億美元年銷售，那塊墓碑至今立在賽道入口，提醒每一個後來者：先發者證明可能性，後來者收割市場；但如果後來者拿不出比先發者更好的答案，它就會變成下一個先發者。

泛RAS這顆空懸了四十年的果子，終於有人伸手摘到了。它最終甜不甜，要看那條從二線通往一線、從胰腺癌通往肺癌與腸癌的路，能不能真的走成高速公路。

畢竟，最大的收穫從來不獎給第一個爬上樹的人，而獎給那個把果子摘下來、還能讓所有人都喫得起的人。